自主研发？授权引进？百济神州答科创板二轮问询
6月2日，资本邦了解到，百济神州有限公司(下称“百济神州”)回复科创板二轮问询。
图片来源：上交所官网
在科创板第二轮问询中，上交所主要关注公司自主研发和授权引进产品的盈利能力、与安进的合作、合作研发、信息披露等五大方面的问题。
关于自主研发和授权引进产品的盈利能力，根据首轮问询回复，发行人自主研发已商业化产品包括百悦泽、百泽安、百汇泽，获批上市时间分别为2019年11月、2019年12月、2021年5月。获批上市后，百悦泽2019年度、2020年1-9月实现销售收入717万元、16,289万元，百泽安2020年1-9月实现销售收入69,765万元。百悦泽、百泽安2020年1-9月的销售毛利率分别为88.11%、85.70%。报告期内，发行人销售费用率分别为5.22%、37.28%、45.99%、114.26%，百悦泽和百泽安销售费用率高于公司整体销售费用率，其中百泽安销售收入基本可覆盖销售费用，百悦泽销售收入尚不能覆盖销售费用。截至2020年9月30日，百悦泽、百泽安、百汇泽累计研发投入分别为358,667万元、393,808万元、95,263万元，相关研发投入未包含不分摊至单个项目的内部研发费用。
上交所要求发行人说明：(1)已商业化产品获批上市后在报告期各期的销售毛利率和销售费用率，销售费用高于销售收入或销售毛利的原因及合理性；(2)带量采购等行业政策对销售收入预计的影响。
百济神州回复，发行人已商业化产品获批上市后在报告期各期的销售毛利率和销售费用率具体情况如下：
百悦泽(BRUKINSA)2019年度及2020年1-9月销售费用明显高于其销售收入主要系于2019年11月与2020年6月，该产品分别开始在美国及中国大陆上市销售，2019年度仅于美国销售2个月，销售收入为717万元；2020年1-9月于美国销售收入为6,624万元，在中国大陆仅销售约4个月，销售收入为9,665万元，尚未达到大规模销售水平。而于2019年末即药品销售前，为实现百悦泽(BRUKINSA)后续大规模销售水平，发行人已开始为自主研发产品商业化做准备，首先开始为百悦泽(BRUKINSA)进行境外销售团队组建及销售渠道铺设。销售部门人员规模开始迅速扩张。2018年度至2019年度发行人销售部门平均人数由约341人增长至约814人。发行人在产品商业化销售之前进行充分市场调研，并在产品正式生产销售之际同步筹备推广活动。
此外，相较于可比公司，发行人百悦泽(BRUKINSA)的商业化支出还包括在美国建立商业化团队，境外业务相对于境内处于更早期发展阶段，销售费用远高于产品收入。上述原因均使得百悦泽(BRUKINSA)产生较高的销售费用。
百泽安2020年1-9月销售费用接近其销售收入同样系2020年3月发行人开始在中国大陆销售百泽安，于2020年1-9月期间销售约7个月，销售收入为69,765万元。商业化销售开始前及开始初期，发行人销售部门人员的扩张以及推广活动的开展，均使得百泽安产生较高的销售费用。
发行人商业化初期销售费用率较高与同行业公司相比不存在显著差异。以其可比公司在相应的商业化销售开始前及开始初期为例，君实生物2018年度销售费用率为700.03%，信达生物2018年度销售费用率为1,435.12%，销售费用率均超过了100%。2020年1-9月发行人在中国的销售费用率为84.57%，显著低于发行人同期全球的销售费用率114.26%，和可比公司产品上市前和上市早期的销售费用率类似或更低。
综上所述，发行人已商业化产品获批上市后在较短的销售周期内出现销售费用高于销售收入的情况较为合理。
截至本问询函回复出具之日，发行人自主研发且已商业化的产品包括百悦泽(BRUKINSA)、百泽安及百汇泽。其中，百悦泽(BRUKINSA)及百汇泽为创新型品种，百泽安为创新型抗体类生物药。
针对化学药，其集中采购的药品范围主要包括通过质量和疗效一致性评价的同品种药品的生产企业达到3家以上的、竞争较为充分的品种。在已开展的四批五轮国家药品集中采购中，化学药采购品种均为已经有通过一致性评价的仿制药上市且竞争较为充分的药品类型。对于已过专利期、已有仿制药上市且竞争充分的化学药，国家集中采购将在未来成为常态，纳入集中采购的药品范围也将不断扩大。
因此集中采购政策对于此类药物影响较大，而对于无仿制药竞争者或竞争者较少的、处于专利期内的化学创新药的影响较小。百悦泽(BRUKINSA)及百汇泽作为公司自主研发且已商业化的创新型独家品种，目前仍受专利期保护，且目前在中国没有同一通用名下的仿制药获批上市，也没有同类药进入集中采购，不符合目前集中采购政策的条件。因此，发行人预计百悦泽(BRUKINSA)及百汇泽在一定时间内的销售收入不会受到集中采购政策的影响。
针对抗体类生物药，截至本问询函回复出具之日，其集中采购尚未开展，相关规则亦尚未确定。在已开展的四批五轮国家药品集中采购中，抗体类生物药尚未被纳入集中采购范围，且根据药品集中采购政策的原则，暂不存在将创新型的独家产品纳入集中采购范围的先例。百泽安作为公司自主研发的创新型的独家抗体类药物，受专利保护，截至本问询函回复出具之日，暂未有任何公司针对其通用名进行生物类似药临床试验，预计短期内不会有生物类似药上市。
因此，发行人预计百泽安在一定时间内的销售收入不会受到集中采购政策的影响。
综上所述，发行人自主研发的已商业化产品在一定时间内的销售收入受到集中采购政策重大影响的风险较小。
关于合作研发，根据首轮问询回复，发行人为替雷利珠单抗产品联合用药而达成多项授权合作，合作对象包括Mirati、BioAtla、Zymeworks、LeapTherapeutics等。发行人通过支付授权费用、里程碑费用或特许使用费等方式取得相关联用药品的授权。发行人与合作研发相关的会计处理包括：合作研发首付款为发行人购买授权的在研项目，由于不满足资本化条件，在付款时点将其记入研发费用；其他里程碑付款于发行人能够估计经济利益很可能流出且流出的经济利益的金额能够可靠的计量时点记账。
上交所要求发行人在招股说明书中将合作研发项目中属于发行人授权引进产品的项目明确披露为“授权引进”。
要求发行人进一步说明：(1)发行人引进相关管线的商业策略，是否将开发单药疗法，授权地区的临床和商业化是否由发行人推进，是否仅用于与替雷利珠单抗产品联合用药，联合用药未来的销售方式，对替雷利珠单抗产品销售是否将起到促进作用，授权引进产品并开发联合用药是否为药企的通行做法；(2)引进的相关管线的基本情况、作用靶点、商业前景、境内外的临床试验进度；(3)2020年，发行人授权引进费用的支出总额，是否全部计入研发费用核算，占当期研发费用的比例；(4)上市前后研发支出资本化时点是否将保持一致。
百济神州回复，发行人引进与替雷利珠联合用药相关管线的具体合作工作包括合作的前期评估、授权引进协议的签署、授权引进产品与替雷利珠单抗联合用药的临床试验开展、注册申请及商业化落实及未来潜在的其他合作等，合作形式包括但不限于在授权地区内开发单药疗法和开发与公司其他在研管线的联合用药方案。发行人引进与替雷利珠单抗联合用药的相关管线的商业策略包括：1)探索与替雷利珠单抗联合用药的可行性，互为补充提高疗效；2)可能通过联合用药拓展替雷利珠单抗的适应症，具有潜在的良好商业化前景。
创新药的常见研发模式包括自主研发、从其他创新药企业授权引进产品、与其他创新药企业合作开发联合用药等，根据弗若斯特沙利文分析，2018-2020年全球授权引进/转让创新药总计超过150个项目，每年超过40个。制药企业从其他创新药企业许可引进产品的常见开发策略包括单药疗法和联合用药。公司的替雷利珠单抗所属的PD-1单抗作为肿瘤免疫疗法，与其他小分子靶向药物和抗体药物的联合疗法均较为常见。根据弗若斯特沙利文分析，截至2020年底，超过50%的PD-1单抗相关临床试验为与其他小分子靶向或抗体药物的联用。因此公司从其他创新药企业许可引进产品，并进行联合用药的开发策略，均属于药企的常见研发模式。
发行人上市前后研发支出资本化时点将保持一致，其研发支出资本化时点均为研发药品取得中国国家药监局或国外同类监管机构颁发的正式药品注册批件或其他使得药品可以进入生产和商业化环节的批准时点。